锦盈多
实体器官的可控原位再生一直是再生医学领域面临的终极挑战。以皮肤为例，想要实现全层皮肤的协同再生并非易事——富含干细胞的上皮组织与主要由细胞外基质组成的真皮组织在发育来源和再生策略上存在显著差异，这种层间异质性使得它们在应对再生刺激时呈现出完全不同的响应方式，也是导致哺乳动物皮肤再生能力存在“上限”的关键原因之一【1-3】。
在临床实践中，皮肤软组织扩张技术通过持续的机械牵拉刺激皮肤生长，生成新的皮肤组织用于缺损修复，是目前少数几种可以 实现实体器官原位再生的成熟方法。然而，当牵拉时间过长或张力过强时，皮肤的再生能力会明显下降，甚至出现菲薄、坏死等并发症，成为制约这一技术广泛应用的瓶颈。这表明皮肤的机械响应再生存在明确再生“极限”，但其背后的分子机制由于缺乏合适的动物模型，长期未被系统阐明【4-5】。
近日，医学院附属第九人民医院李青峰教授团队在Advanced Science杂志发表研究论文，题为：Mechanical Stretch-Induced Interlayer Coordination between MMP2 and COL17A1 Exacerbates Regenerative Exhaustion in Skin。研究团队建立了标准化的小鼠头皮长期牵张模型，重现了皮肤在持续机械刺激下从生理响应再生到再生能力耗竭的全过程，并深入解析了这一过程中表皮与真皮的动态响应变化。研究发现，在再生耗竭阶段：表皮基底干细胞的增殖、分化、干性和黏附功能全面受损，难以维持正常再生；真皮细胞外基质从“沉积为主”转向“降解为主”，破坏了干细胞赖以生存的微环境；真表皮连接结构基底膜结构破坏，半桥粒结构受损。
机制研究进一步揭示了这一过程的核心驱动因素：长期牵张刺激下，真皮分泌的MMP2的累积，不仅能够跨层降解上皮结构中半桥粒黏附蛋白COL17A1，破坏表皮与基底膜的黏附结构并削弱干细胞干性；还削弱了真皮细胞外基质的沉积能力，使得微环境“变软”，进一步损害了干细胞生态位的力学支持。说明，表皮与真皮的协同失衡，最终共同推动了皮肤再生能力的不可逆耗竭。
值得注意的是，研究团队通过使用 MMP 抑制剂马立马司他（Marimastat） 成功部分恢复了 COL17A1 蛋白表达，靶向真皮基质降解，延缓了再生耗竭，验证了通过调节基质降解失衡实现功能干预的可行性。这不仅为理解皮肤再生受限的关键环节提供了直接证据，也为未来突破哺乳动物器官再生“极限”提供了重要的理论基础和潜在策略。
本研究由上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科李青峰教授、刘蔡钺副主任医师、副教授主导锦盈多，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员、汪思佳研究员为共同通讯作者。孙一丹博士、钱其溧博士、徐露文博士和高博闻医师为共同第一作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院为第一署名单位。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511474
制版人：十一
参考文献
1. Akhilesh K. G, Irtisha S, Ali K, Engineered biomaterials for in situ tissue regeneration[J]. Nature Reviews Materials, 2020,5:685-705.
2. Fiore V F, Almagro J, Fuchs E. Shaping epithelial tissues by stem cell mechanics in development and cancer[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2025: 1-14.
3. Mao Y锦盈多, Wickström S A. Mechanical state transitions in the regulation of tissue form and function[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2024, 25(8): 654-670.
4. Xue Y, Lyu C, Taylor A, et al. Mechanical tension mobilizes Lgr6+ epidermal stem cells to drive skin growth[J]. Science Advances, 2022, 8(17).
5. Sun Y, Xu L, Li Y, et al. Single-Cell Transcriptomics Uncover Key Regulators of Skin Regeneration in Human Long-Term Mechanical Stretch-Mediated Expansion Therapy[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022, 10: 865983.
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